生平

初入仕途

毛纪于成化二十二年（1486年）中山东乡试第一（解元），成化二十三（1487年）登丁未科同进士，选为庶吉士。弘治初年，授翰林院检讨，晋升修撰，并兼任经筵讲官，简侍东宫，教授太子读书。《明会典》修成，任侍读。弘治十八年（1505年）明武宗朱厚照登极。毛纪改任左谕德。因《明会典》小误，又降为侍读。《明孝宗实录》修成，擢升侍讲学士。正德五年（1510年）进学士，迁户部右侍郎。

参与机务

正德十年（1515年），由吏部左侍郎拜为礼部尚书。乌斯藏入贡，使者称有活佛能预知祸福，武宗派太监刘允迎接，大肆铺张，毛纪上疏劝阻，不被理会。又请早立皇储，也未被采纳。正德十二年（1517年），兼任东阁大学士，参与机要事务。同年秋，加封太子太保，改文渊阁大学士。武宗南征镇压宁王朱宸濠叛乱，毛纪辅助杨廷和留守北京。武宗还京后，毛纪晋少保、户部尚书兼武英殿大学士。

升任首辅

武宗驾崩，无嗣，毛纪、杨廷和等人奏请太后，议定以武宗堂弟朱厚熜继皇帝位，即世宗（嘉靖帝）。世宗即位后，加封毛纪为伯爵，他上疏推辞。嘉靖初年，世宗欲追尊亲生父母，被阁臣阻止。嘉靖三年（1524年），杨廷和、蒋冕相继退职，毛纪成为首辅，政策如故。不久，「大礼议」爆发，世宗强行以生父为皇考，数百朝臣哭争，全部被下狱廷杖。毛纪上疏劝谏，世宗大怒，传旨斥责毛纪结党营私。毛纪悲愤上言明志，并请求辞职归乡。世宗不满其刚直，同意了他的请求。

晚年岁月

毛纪学识丰富，为官稳重，《明史》称赞他「与廷和、冕正色立朝，并为缙绅所倚赖。」后来世宗主导的《明伦大典》修成，毛纪又被追究夺官。此后，杨廷和、蒋冕逝世，毛纪被恢复待遇。嘉靖二十一年（1542年），毛纪八十大寿，世宗派大臣慰问。二十四年（1545年），毛纪病卒，朝廷追赠太保，谥文简。其子毛渠也为进士，官至太仆寺卿。

著作

毛纪著有《鳌峰类稿》二十六卷，还有《密勿稿》、《辞荣录》、《联句私钞》、《归田杂识》等。

墓葬

葬于山东省莱州市永安路街道西山张家村，毛纪及其父毛敏的墓葬现为山东省文物保护单位。

文学作品上的毛纪

《聊斋志异》上有一篇《姊妹易嫁》的主人公就是毛纪。