賀琛年幼時曾接受伯父賀瑒教學，很快就明白典籍義理，賀瑒覺得奇異，經常說：「這孩子應該會以明經顯貴。」賀瑒去世後，他家中貧窮，時常來往諸暨販賣粟子以自給自足，空閑的時候就鑽研學問，尤其精通《三禮》。以前賀瑒在鄉村教授學生，到賀琛二十歲時，人們都找他講學。湘東王蕭繹年輕時出任郡守，彭城人到溉代理事務，得知賀琛的美名就命人帶他相見；當時賀琛正在講學，學生聽到州郡長官來到都覺得轟動，但賀琛繼續講經，沒有留意。到溉下車就坐，向賀琛問難，賀琛從容回答，到溉歎道：「學問淵博的人就是賀琛，今天我先回去，晚些想你屈就當官。」他不回答，神色正常，到溉回去告訴蕭繹，請求讓他補任郡功曹史，他卻因為母親年老堅持推卻。不久母親逝世，賀琛在墓所旁邊守孝，服喪完畢後也不回家，學生們跟著守墓；他因為過度哀傷而消瘦不已，不能講學，弟子護養他才能稍微繼續。

普通年間，刺史臨川王蕭宏闢任賀琛為祭酒從事史，他才離開會稽都，梁武帝知道他的才學，在文德殿召見他，對談間覺得高興，和僕射徐勉說：「賀琛特別有家傳才學。」補任為王國侍郎，很快再兼任太學博士，轉官中衛參軍事、尚書通事舍人，參與禮儀事務；改任遷通直正員郎，依然任職舍人，又徵為西鄱陽王中錄事，兼尚書左丞，一年後轉為正任。朝廷下詔讓賀琛寫下《新諡法》，至今使用。當時皇太子蕭統上議大功之末可以冠子嫁女，他就上書反對，梁武帝聽從他的提議。他轉遷為員外散騎常侍，自他開始尚書南坐會帶貂尾，不久改官御史中丞，像之前一樣參與禮儀事務。他個性貪婪吝嗇，收下不少賄賂，家產豐富到買到公主的住宅，被彈劾免官；不過很快恢復官位擔任尚書左丞，遷給事黃門侍郎，兼國子博士，未拜任就改為通直散騎常侍，領授尚書左丞，同時處理禮儀事宜。賀琛前後任職間，多次負責制定郊廟儀禮，每次入朝晉見武帝，都會談上半天，因此朝廷有人說：「皇上不離開因為有賀雅。」賀琛容貌清雅，因此時人如此稱呼他，之後遷官散騎常侍，繼續掌管禮儀。

其時朝廷當官者都是修飾諂媚的奸臣，貽害政治，賀琛就陳述條例，密封上奏；武帝收到後非常生氣，召來主書口授敕令斥責他，他只好認錯，不敢再指斥朝臣。後來他，遷任太府卿，太清二年（548年）改任雲騎將軍、中軍宣城王蕭大器的長史。侯景舉兵襲擊京師，蕭大器入城，留下他與司馬楊曒留守東府。不久侯景軍隊進攻建康，放兵殺害人民，他未被槍矛殺死，侯景的部下找到了他，車到宮庭，求見僕射王克、領軍朱异，並勸王克等人開城，王克等人責備賀琛，賀琛流淚作罷，士兵送他到莊嚴寺治療。次年（549年），臺城失陷，賀琛逃回家鄉，同年冬天侯景軍隊入侵會稽，抓住他送到都城，任命為金紫光祿大夫，不久病逝，虛歲六十九。他寫下《三禮講疏》、《五經滯義》及禮儀制度百多篇；兒子賀詡在太清初年自儀同西昌侯掾外任巴山太守，在郡內因亂事逝世。

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