洪武年间，周是修因明经被举荐，担任霍邱训导，朱元璋问其家居何为，其答曰：「教人子弟，教弟力田。」明太祖大喜，升任其为周府奉祀正。次年，跟从周王北征至黑山，退还后升任纪善。建文元年（1399年），有人告周王不法，周是修则上书请奏周王得免，后改为衡府纪善，留京师，为翰林纂修，喜好结交文士，谈论国家大事。后燕军渡过淮河，周是修与萧用道上疏指责用事者。后京城失守，其留书与江仲隆、解缙、胡靖、萧用道、杨士奇等。系衣带间，入应天府府学，礼毕后于尊经阁上吊自杀。燕王朱棣即位后，为明成祖。陈瑛上书请继续追究周是修，朱棣答道：「彼食其禄，自尽其心，勿问。」