裴佶年輕時能寫文章。弱冠舉進士，補校書郎，判入高等，授藍田縣尉。唐德宗下詔命畿內諸縣為奉天築城，嚴郢為京兆尹，為政殘暴。本曹尉韋重規之妻剛生孩子得病，害怕嚴郢，不敢任事于是免職。裴佶于是請替他，工役不誤，當時都稱道他。唐德宗至興元府，裴佶到行在，拜拾遺、補闕。李懷光在河中造反，朝廷想要姑息，裴佶不同意，主張討伐，被皇帝器重慰勉。唐德宗以盧杞為饒州刺史，裴佶與趙需、陳京、宇文炫、盧景亮、張薦一起彈劾盧杞。于是改任盧杞為澧州別駕，盧杞最後死在澧州。裴佶升任為吏部員外郎，歷任駕部郎中，諫議大夫。黔中觀察使韋士宗為政殘酷，為夷獠驅逐，貞元十七年（801年）四月，以諫議大夫裴佶為黔中觀察使，酋長歸附。其後因為當地有瘴毒，入覲拜為同州刺史。入朝歷任中書舍人、尚書右丞。兵部尚書李巽兼鹽鐵使，將把鹽鐵使局置于兵部，裴佶以為不可，改任吏部侍郎。因病擔任國子祭酒，轉任工部尚書致仕。元和八年六月初四乙酉日（813年7月5日），工部尚書致仕裴佶去世，時年六十二歲，贈吏部尚書，謚貞。裴佶交友一流。與鄭餘慶關係很好，裴佶去世，鄭餘慶行朋友之喪服。

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