大觀二年（1108年），闢雍私試，吳敏中為首選。蔡京喜歡他的文章，想把女兒嫁給他，吳敏推辭。吳敏被擢升浙東學事司幹官，為秘書省校書郎，蔡京推薦他充任館職。中書侍郎劉正夫以吳敏未嘗過省，不同意，蔡京請宋徽宗御筆特召上殿，官除右司郎官。御筆自此始，違抗者以大不恭論，于是權幸爭請御筆，門下省繳駁之任荒廢。吳敏升中書舍人、同修國史，改給事中。吳敏為蔡京所引，鄭居中秉政，吳敏數言其失，鄭居中討厭他。吳敏因駁盜當死者犯罪，罷為右文殿修撰、提舉南京鴻慶宮。之後，再為給事中、權直學士院兼侍講。

宣和七年（1125年），宋徽宗將內禪，蔡攸探知上意，引進吳敏入對。宰相執政皆在，吳敏奏事：「金人渝盟，舉兵犯順，陛下何以待？」宋徽宗尷尬地說：「奈何！」當時宋徽宗東遷之計已定，命戶部尚書李棁先出守金陵。吳敏離開御前，到都堂說：「朝廷便為棄京師計，何理也？此命果行，須死不奉詔。」宰執都贊同他的言論，李棁遂沒有成行。皇太子趙桓除開封尹，宋徽宗去意益決，吳敏奏對推薦李綱。李綱曾經對吳敏說徽宗宜傳位，如唐天寶故事，所以吳敏推薦他，希望徽宗對于傳位的事情或有所問。第二日，宰相奏事，徽宗獨留李邦彥，提及吳敏的奏對。命除吳敏門下侍郎，輔太子。吳敏驚駭：「臣既畫計，當從陛下巡幸。陛下且傳位，而臣受不次之擢，臣曷敢？」徽宗說：「不意卿乃爾敢言。」于是命吳敏起草傳位詔。

太子即位為宋欽宗，宋徽宗為上皇出居龍德宮，吳敏與蔡攸同為龍德宮副使，遷知樞密院事，拜少宰。靖康元年（1126年），吳敏主和議，與太宰徐處仁議不合，徐處仁擲筆打中吳敏的臉，吳敏的鼻尖被染黑。唐恪、耿南仲、聶山欲排除二人取而代之，讓言官御史中丞李回彈劾他們，徐處仁與吳敏一起罷相，徐處仁以觀文殿大學士為中太一宮使，吳敏為觀文殿大學士、醴泉觀使。不久，言官說他依附于蔡京父子，吳敏于是出知揚州，再貶崇信軍節度副使，涪州安置。建炎初年，移柳州。宋高宗用范宗尹的舉薦，起吳敏知潭州，吳敏辭免，于是提舉洞霄宮。紹興元年（1131年），複觀文殿大學士，為廣西、湖南宣撫使，在任上去世。