嘉靖三十八年（1559年）登己未科進士。隆慶元年，任吏科給事中。翌年，他因上疏切諫：「陛下為鰲山之樂，縱長夜之飲，極聲色之娛。朝講久廢，章奏抑遏。一二內臣，威福自恣，肆無忌憚。天下將不可救。」結果在金殿上被廷杖六十，罷黜為民。夫人鄭氏誤信石星被杖斃，竟觸柱而死。萬曆初年（1573年）重新起用為給事中。歷官大理丞。萬曆四年，任南京太僕寺卿。第二年又因言事得罪首輔張居正遭罷官回鄉，萬曆十年張居正去世才得以複出。萬曆十一年八月，由南京太僕寺卿改任都察院左僉都御史，協理院事。次年三月，升任左副都御史，協理院事。萬曆十八年（1590年）改任戶部尚書。官至兵部尚書。納浙人李茂之女為妾，結識沈惟敬。

萬曆二十年（1592年）日本豐臣秀吉入侵朝鮮，占平壤，明軍赴朝鮮增援，日軍退守釜山，是為朝鮮之役。石星以軍餉難繼，一意主和，派沈惟敬到平壤和小西行長談判，並佯言秀吉恭順受封。副總兵楊元棄南原而走，日軍逼近漢城。不久，日軍破朝鮮閒山島，萬曆帝大怒，認為石星有「諂賊誤國之罪」。萬曆二十五年二月，石星被革職，九月，下獄。萬曆二十七年（1599年）九月，石星瘐死獄中，其妻、子皆發配粵西。有子石潭、石濤。

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