大德十一年（1307年）元武宗即位，別不花由集賢院使拜中書平章政事，加太尉。出為江浙行省平章政事。轉任江西行省、湖廣行省左丞相，後來因為貪贓被彈劾罷職。致和元年（1328年）七月，元泰定帝（今內蒙古自治區正藍旗東）在元上都駕崩，僉樞密院事燕鐵木兒等在大都（今北京）發動政變，迎懷王圖帖睦爾為皇帝，即元文宗。任命別不花為中書左丞相，兼知樞密院事。加太保。後來因為矯詔以買驢的家財賜給中書平章政事速速等一系列不法之事，被彈劾罷相。天曆二年（1329年），被監察御史彈劾，元文宗下詔讓他謫居集慶路（治所在今江蘇省南京市）。