蘇伯衡為人警敏，博覽群書，文詞蔚然有法，以善寫古文聞名于時。元末為貢生。1366年（元順帝至正二十六年、宋龍鳳十二年），吳王朱元璋召他入禮賢館，為國子學錄，吳元年（1367年）升學正。明朝建立後，洪武三年（1370年），擢升為翰林院編修，不久以省親辭歸。洪武十年（1377年），宋濂推薦蘇伯衡代替自己，蘇伯衡以得病為理由力辭。洪武二十一年（1388年），受聘主會試，事情結束後複歸鄉里。擔任處州教授，因為表箋忤旨，以文字之禍，下獄在獄中病死。二子救父一起被處刑，士論都可惜他。著有《蘇平仲文集》。

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