呂大器生於萬曆十四年（1586年），崇禎元年（1628年）成進士，為官清廉，嫉惡如仇。崇禎十年（1637年），告假居家，張獻忠分兵襲攻遂寧，大器協助縣令任賓臣抵抗之。崇禎十四年（1641年）升任右僉都御史，巡撫甘肅。揭露總兵柴時華的不法行為，柴時華被去職，竟引烏斯藏蕃軍來犯。大器令王世寵征討，柴時華戰敗，自焚而死。崇禎十七年（1644年）李自成攻陷北京，呂大器奔南京，與錢謙益等主張擁立潞王朱常淓未果，累官至南京兵部右侍郎，因為彈劾馬士英而罷官，清順治二年（南明弘光元年）（1645年），明隆武帝召大器為兵部尚書兼東閣大學士。汀州失守，大器奔廣東。後與廣西巡撫瞿式耜等擁立永明王（桂王）朱由榔，即位於廣東肇慶，盡督西南諸軍。順治五年（南明永曆二年）（1648年），以大學士督師征討朱容藩，行至思南（今貴州省）得疾，于都勻病逝。諡文肅，呂潛是其長子。著有《東川文集》、《撫甘督楚疏稿》。《明史》卷二七九有傳。