董士珍是僉書樞密院事董文忠的兒子。幼年時跟隨名儒許衡學習儒學，通曉經史和蒙古語，善于騎射。開始事奉太子真金。至元十九年（1282年），擔任參議樞密院事。至元二十三年（1286年），擔任同知上都留守司事。桑哥掌管尚書省，斂財迎合元世祖，董士珍不依附桑哥。至元二十八年（1391年），擔任山東東西道肅政廉訪使。元成宗即位後，召為兵部尚書，轉任吏部尚書，出為江浙行省參知政事。大德七年（1303年），入朝為中書省參知政事。元仁宗即位後，他和各位老臣同議朝政。出任河南江北行省左丞。皇慶二年（1313年），召拜為御史中丞。當時水旱多災，奏請以選賢能擔任地方官，減輕刑罰；輕徭薄賦。他曾對元仁宗說「臣等死生至微，若顧其微而使君有過舉，國有闕政，何面目立朝廷之上」。死後謚號清獻。