出身世宦之家，南朝梁邵陵王參軍沈懿（沈攸之子）子，幼年喪父，勤奮好學。十四歲時補國子生，後舉明經，擔任太學博士。歷任廬陵王府刑獄參軍、長沙王府諮議，兼汝南縣令。南朝陳天嘉元年（560年），任衡陽王府中記室參軍，兼嘉德殿學士。自梁末戰亂以來，國學不存，他上書請建儒宮，陳文帝應允。曾改定樂章，奉詔修定三朝樂章八首，合二十八曲，行于樂府，曾傳唱遐邇，盛行一時。天嘉五年（564年）任新淦縣令。入朝擔任尚書儀曹郎、國子博士，領羽林監，奉詔修治《五禮》，掌策文謚議。陳宣帝太建年間，任仁武南康嗣王府長史，行丹陽郡事。轉任員外散騎常侍、光祿卿，出任戎昭將軍、明威武陵王長史、行吳興郡事。入朝擔任通直散騎常侍、兼尚書左丞。太建十二年（580年）沈不害卒，享年六十三歲。沈不害擅長詩文，著有《詔五禮儀》一百卷，《文集》十四卷。每次做文章，提筆即成，人稱「意聖人」。原有集，已佚。《全上古三代秦漢三國六朝文》存其文一篇。

其子沈志道，字崇基，安東新蔡王記室參軍，陳亡後出仕隋朝。