出身不明。最初，隱居梁代江陵百里洲，衣食居處，與苦行沙門相同。當地老人自幼見他，容色不常定，人不能測。有人說他出身嵩山。當時，入居荊州汶陽郡高安縣紫石山，之後有蠻賊文道期亂勃興。時人以為陸法和能預見萌兆。當時八疊山多惡疾人，為採藥治療，不過三服都可病癒。又為人置宅圖墓以避禍求福。

侯景初降梁朝，陸法和對南郡朱元英說：「貧道與檀越（朱元英）一起討伐侯景」。朱元英問：「侯景對梁朝有益。仙師為什麼要討伐他」。陸法和回答：「正自如此」。侯景渡長江，陸法和當時在青溪山，朱元英前去問他「侯景現在圍台城（南京），接下來怎麼樣」。陸法和回答「凡人取果實，宜待熟時果實自落。檀越但待侯景熟時。何勞再問」。朱元英一定問他，他回答「亦克亦不克」。

侯景派遣任約攻打在江陵的梁朝湘東王蕭繹。陸法和到湘東王處請討伐任約。率諸蠻弟子八百人至江津，兩天就出發。湘東王派胡僧佑率千餘人同行。陸法和登艦，大笑：「無量兵馬」。事跡開戰時，任約兵卒崩潰遁走，都投水而死。陸法和既平定任約之軍，在巴陵會面王僧辯，說：「貧道已斷侯景一臂。檀越宜即遂取」。之後，陸法和與王琳率軍守巫峽，一戰殲滅武陵王蕭紀。每戰，常預言勝敗，多應驗。

湘東王即位為梁元帝，任命陸法和為都督郢州刺史，封江乘縣公。陸法和不稱臣，自稱司徒。元帝問僕射王褒自己並沒有想要以陸法和為三公，王褒說「他既以道術自命，一定是預知」。梁元帝于是加陸法和司徒，都督、刺史如故。他的部曲數千人，陸法和都稱呼為弟子。唯以道術統治，不以法獄加人。不置市丞，設空櫃令交易者自投錢。

西魏舉兵，陸法和從郢州入漢口，想要救援江陵。梁元帝讓他堅守郢州。西魏軍攻克荊州，焚燒宮室，殺害梁元帝而歸。北齊天保六年（555年）春，清河王高岳進軍長江，陸法和舉州歸降北齊。齊文宣帝任命陸法和為大都督十州諸軍事、太尉公、西南道大行台、大都督、五州諸軍事、荊州刺史、安湘郡公。入鄴城時，陸法和下馬禹步而行。朝見齊文宣帝，陸法和不稱官爵、不稱臣，只自稱荊山居士。文宣帝聽說他有奇術，虛心接見，賜財物奴婢，陸法和把他們都遣去，自居一房。三年間，再任太尉，世間還是稱呼他為居士。無病告知弟子死期，到了時候，燒香禮佛，坐繩床而終。

浴棺將要成殮，尸體變小，縮小到三尺。文宣帝開棺再看，成了空棺。這是當時神仙道士尸解的傳說。預言：十年天子為尚可，百日天子急如火，周年天子遞代坐。一母生三天，兩天共五年。

陸法和在荊郢，有女子少姬，二十餘歲，自稱越姥，身披法服，不嫁，一直跟隨陸法和左右。或與其私通十幾年。越姥後來改嫁，生子數人。