五世祖高原，晉朝上谷郡太守。祖高雅，州別駕。父高洪，陳留王從事中郎。高驢早孤，年少好學，博涉經史，文才俊偉，下筆成章。高驢家貧，為車夫送租平城，求見崔浩，崔浩奇其文才，為他改名高閭，由此知名。魏太武帝太平真君九年（448年）為中書博士。魏文成帝和平末年，為中書侍郎。魏獻文帝即位，馮太后臨朝，誅乙渾。高閭與中書令高允入禁中參決大政，官至光祿大夫、吏部尚書，賜爵安樂侯。承明初年（467年），為中書令，加給事中，參予機密。國家典章、詔書令檄頌讚等都出其手。官至中書監。太和年間，魏孝文帝命高閭等修律。他向魏孝文帝陳安邊之策，建議于六鎮之北築長城。出為相州刺史，認為遷都洛陽有十不便，建議遷都到鄴城，反對孝文帝南征，認為漢朝名臣，都不以江南為中國。三代之境，也不是很遼闊。孝文帝說：「淮海是揚州，荊山及衡陽是荊州，這不是貼近中國嗎？」官至太常卿。景明三年（502年）十月，高閭在家中去世。景明四年（503年）三月，贈鎮北將軍、幽州刺史，謚文侯。

高閭議政知無不言，為文風格優雅。其文章與與高允齊名，並稱「二高」。有文集，今佚。《全上古三代秦漢三國六朝文》存其文十七篇。高閭《論淮南不宜留戍表》堰水先塞其源，伐木必拔其本。公高閭有《燕志》十卷，記錄北燕歷史。有三子：高元昌、高定殷、高幼成。