斛斯椿之孙。父斛斯恢，官散骑常侍、新蔡郡公。早年斛斯政为亲卫，后来以军功授予仪同。大业年间，斛斯政作为尚书兵曹郎。渐渐成为隋炀帝信任，杨玄感兄弟和他们交好。隋炀帝第一次征高句丽，斛斯政为兵部侍郎。当时，隋炀帝经略四方，军国多务，斛斯政处事果断干练，很得炀帝信任。杨玄感造反时，斛斯政曾和他通谋，事情败露，逃至高丽。大业十年（614年），隋发动第三次征辽战争，当时中原盗贼蜂起，「人多流亡，所在阻绝，军多失期」，不过高丽也是困乏已极，无力再战，遂遣使请降，并将斛斯政献出求和，隋朝军队将他带回京城，宇文述建议「要用非常之刑」，如杨积善之法，十一月二日， 斛斯政于金光门外，绑缚于柱上，被公卿百僚用弓箭击射而死，死后被人脔割其肉，挫骨扬灰。

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