其父來曜於開元末任持節磧西副大使。來瑱自小隨父征戰，因功升為殿中侍御史、北庭行軍司馬。天寶中期官至贊善大夫，左拾遺張鎬薦其才幹，任為潁川（今河南許昌）太守。

安史之亂爆發後，堅守潁川，安祿山軍多次攻潁川，無法攻克，皆畏之，稱之「來嚼鐵」。因功升防禦使、河南淮南游弈招討使，乾元二年，官至山南東道節度使。上元二年春天，擊破史思明於魯山，再戰於汝州，又大破之。因功自傲，行軍司馬裴奰獻計稱：「瑱善謀而勇，恐後難制，即除之，可一戰禽也。」

後召入京任兵部尚書、同中書門下平章事，充山陵使。宦官驃騎大將軍兼內侍監程元振與來瑱不和，當初來瑱鎮守襄陽時，程元振曾求他辦事，遭到拒絕。程元振懷恨在心，唆使王仲升誣其與賊通謀，荊南節度使呂諲也說來瑱收攬人心恐怕久後難制，導致來瑱轄下四個州被另置觀察使，轄區只剩六個州。而來瑱也記恨王仲升，在王仲升被史朝義將謝欽讓圍攻數月時不救，于是王仲升兵敗被俘。廣德元年（763年）正月，被流放播州（今貴州遵義），流放途中賜死於鄠縣，籍沒其家。來瑱冤死，藩鎮無不痛恨元振。杜甫有詩曰：「來瑱賜自盡，氣豪直阻兵」。其餘部由襄州右兵馬使梁崇義統領。

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