生平
毛玠年少時為縣吏，以清廉公正著稱。後因戰亂而打算到荊州避亂，但中途知道劉表政令不嚴明，因而改往魯陽。後來投靠曹操，曾任兗州治中從事。後又曾建議曹操迎漢獻帝，對曹操說：「今天下分崩，國主遷移，生民廢業，饑饉流亡，公家無經歲之儲，百姓無安固之志，難以持久。今袁紹、劉表，雖士民眾強，皆無經遠之慮，未有樹基建本者也。夫兵義者勝，守位以財，宜奉天子以令不臣，修耕植，畜軍資，如此則霸王之業可成也。」曹操敬重採納其意見，改任幕府功曹。
後來毛玠被任為司空東曹掾，與崔琰主持選舉，所舉用的都是清廉正直之士，當時也有高名譽而行為不好的人都不被毛玠推薦。而毛玠也很廉潔，因而激起天下廉潔之風，即使尊貴得寵的大臣，衣著車輛都不敢太奢華。毛玠和崔琰一改朝中風氣，令曹操大為讚賞，更說：「用人如此，使天下人自治，吾復何為哉？（舉用人能如此，令到人民都自律，我還可以作甚麼？）」
連當時任五官中郎將的曹丕都親自拜見他，托其親屬給毛玠照顧，毛玠答覆：「老臣因能恪守職責，才幸得以不犯罪過。今天所提到的人不足以升遷資格，也不敢奉命。」大軍回到鄴城後商議省並官職，由於毛玠拒絕對人的情托，當時有些人害怕玠，所以想撤出毛玠所主持的東曹，以其稟報之語「按照舊制，西曹第一，東曹第二，應該撤銷東曹。」為藉口，後曹操知道實情說：「太陽和月亮都於東方升起，於方位都是先說東方，為何撤消東曹？」於是撤消西曹。」曹操北征平定柳城烏丸後，因見毛玠有古人風範，特地從戰利品中將一個古人的素屏風和古人的素馮幾賜給毛玠，可見曹操對他的器重。
即使毛玠身居高位但仍很簡樸，常穿布衣、吃素菜，盡心盡力養育其亡兄的遺子，所得到的賞賜都救濟貧苦同族人，家無餘財。
後又改任丞相右軍師、建安十八年（213年），曹操封魏公，建魏國，毛玠改任尚書僕射，再典選舉。當時曹植被曹操疼愛，毛玠密諫曹操：「袁紹因嫡子庶子都不分，使到其滅亡。廢立太子是大事，也不願意聽到此消息。」後來群臣聚會，毛玠上廁所後，曹操用眼睛看毛玠說：「這位正是古人說的國中主持正道之者，真是吾的周昌啊！」
建安二十一年（216年），崔琰因被人指稱言論傲世怨謗，觸怒曹操而被賜死，毛玠因而十分不快。後來有人告發毛玠探望一個因謀反罪而被黥面的人，見那人的妻兒都被收為官婢，說「使老天爺不下雨的原因應該是這樣吧（使天不雨者蓋此也）。」稱這是毀謗曹操的言論。曹操大怒，將毛玠收于獄中。當時鍾繇審問玠，說道：「自古聖明帝王懲治犯罪，都會牽連到妻子兒女。《尚書》說，作戰時左右邊的人不職守左右邊的職位，會被處死或為奴隸。《周禮》所記載的司寇職分，就把犯罪的男人沒入府為奴隸，女人沒入官府做舂米做飯的苦役。漢朝法律說道：罪人的妻兒子女沒入官府做奴隸，要在臉上刺黑墨在官府服勞役。漢朝這種刑罰於古時候存在。現今奴隸如果先祖有罪，即使傳到百代後裔，還是有刺面之後苦工情形，這樣可拯救無辜性命，也可憐憫先祖牽連，這怎會違背神明而旱災？以《尚書》之述，法令峻急，則天氣寒冷，法令寬鬆，則天氣炎熱。法令寬鬆使陽氣過盛，所以成旱災。以毛玠這樣來說，到底魏王的法令過度嚴格，還是過寬？如果是過度嚴格的話就會有連續下雨，怎麼會有旱災？商湯時代可稱聖世，但田野曾經旱得不生青草，周文王也是好君主，也會有大旱成災，眼看大旱發生以來有三十年，歸罪於犯人給臉上塗墨，這恰當嗎？春秋衛人征戰邢國，剛出國就下雨，邢國無罪，怎會感應上天？毛玠所誹謗的言論已流傳大眾，心裡不滿，魏王也有聽到。毛玠所說的話也不是自言自語，當時被刺刻塗墨的人共有幾個人，這些人都認識嗎，怎麼會遇到呢，對其有何感慨，這些話是對誰說，如何回答，幾月幾日，在何處，事情已暴露，不可欺騙，請把所有事情說完出來。」毛玠回答：「聽蕭望自殺是石顯陷害;白起被迫自殺於杜郵；晁錯被斬於東市；伍員斷命於吳都。這些人都是被妒忌或暗害，臣於年少時為縣政府辦事官，長期工作取得官職，臣職務與中樞機要部門，牽涉到眾多關係。如有人以私情請托，其再有權勢都被拒絕，如有人冤屈來投訴，再是小事臣會申訴。人貪取私利，受法律禁止，何人按照法律禁止謀利，有權勢者可能來陷害。進饞言的小人如蒼蠅無端行事，對臣誹謗，而誹謗臣，肯定不是其餘的人。過去王叔陳生和伯輿於朝廷辯論曲直，範宜子進行判斷，叫雙方找證據，這樣使是非曲直表露得清楚。春秋稱讚此事，所以加以記載。臣未誹謗，無談不上什麼時間及對象，說臣說過的話也要有證據，臣也希望請求得到如範宜子那樣的辨別，如王叔陳生那樣與誣陷者對質。如果以謊話來解釋的話，那麼接受死刑時，臣會把送過來的安車，駟馬和自殺的寶劍，臣都把這些為送給臣的恩惠，謹此對答如上。」當時桓階、和洽進言營救下，只被免職。
後逝世于家中。曹操在他死後賜他棺材和錢帛。授其兒子毛機為郎中。
性格特徵
• 毛玠清廉著稱，與崔琰選拔人時都不選拔高名譽又低品德的人。當時也推廣天下人檢討品行。
• 毛玠除了以清廉著稱，在他最受曹操器重時，生活都很樸素，常穿布衣和食蔬菜。
• 毛玠又撫養其兄的兒子，像他親子一般，又常常送物品給一些貧窮的族人，因而家無餘財。
歷史評價
• 陳壽《三國志》評：「毛玠清公素履。」（《三國志·魏書·崔毛徐何邢鮑司馬傳第十二》）
• 曹操：「用人如此，使天下人自治，吾複何為哉。」「此古所謂國之司直，我之周昌也。」（《三國志·魏書·崔毛徐何邢鮑司馬傳第十二》）
• 曹丕：「故尚書僕射毛玠、奉常王修、涼茂、郎中令袁渙、少府謝奐、萬潛、中尉徐奕、國淵等，皆忠直在朝，履蹈仁義。」（《三國志 ·魏書·文帝紀二》）
• 傅咸：「昔毛玠為吏部尚書，時無敢好衣美食者。魏武帝嘆曰：「孤之法不如毛尚書。」令使諸部用心，各如毛玠，風俗之移，在不難矣。」（《晉書·列傳第十七》）
• 張纘：「毛孝先以清公見美，盧子家以貞固任職。」（《全梁文》卷六十四）
• 《先賢行狀》：「玠雅亮公正，在官清恪。其典選舉，拔貞實，斥華偽，進遜行，抑阿黨。諸宰官治民功績不著而私財豐足者，皆免黜停廢，久不選用。于時四海翕然，莫不勵行。至乃長吏還者，垢面羸衣，常乘柴車。軍吏入府，朝服徒行。人擬壺飧之絜，家象濯纓之操，貴者無穢欲之累，賤者絕奸貨之求，吏絜于上，俗移乎下，民到于今稱之。」
• 章如愚：「至于三國，各自據其土而成鼎峙之勢，亦諸人之力也。故在魏，則荀攸、賈詡之算無遺策，郭嘉、劉曄之才策謀畧，管寧之淵雅高尚，毛玠之典選清正；在吳，則周瑜、魯肅之儔入為腹心，出為股肱，甘寧、凌統之徒奮其威，黃蓋、蔣欽之屬宣其力；在蜀，則諸葛孔明之長于治國，費禕、董允之志慮忠純，向寵之性行均淑，皆一時之人傑也。」（《山堂考索》）
• 梁啓超：「古者任官，各舉其所知，內不避親，外不避仇。漢、魏之間，尚存此意，故左雄在尚書，而天下號得人；毛玠、崔琰為東曹掾，而士皆砥礪名節。後世慮選人之請託，銓部之徇私也，于是崔亮、裴光庭定為年勞資格之法，孫丕揚定為掣籤之法。防之誠密矣，然而奇才不能進，庸才不能退，則考績廢也；不為人擇地，不為地擇人，則吏治隳也。」（《論中國積弱由于防弊》）
子女
• 毛機，毛玠死後被曹操任命為郎中。
藝術形象
三國演義
《三國演義》描述蔡瑁、張允死後，毛玠與于禁擔任水軍大都督。赤壁之戰，統兵不當，送掉了百萬曹操水軍性命。
影視戲劇
• 1994年電視劇《三國演義》：周惠林
• 1996年電視劇《三國英雄傳之關公》：吳駿聲
• 1999年電視劇《曹操》：黃克林
漫畫形象
• 《蒼天航路》（王欣太）
• 《火鳳燎原》（陳某）:並無登場，於荀彧在官渡之戰篇有提及名字。
毛玠（208年前 - 216年），字孝先，陳留平丘人。東漢末年謀士，主要效力於曹操掌握下的東漢朝廷，曾建議曹操奉迎漢獻帝。