吳高早年在山西、北平、河南等地練兵，曾率部隊征討百夷。洪武二十八年（1395年），因罪調任廣西，去征討土司趙宗壽。

燕王朱棣起兵叛變，稱為靖難之役，吳高鎮守遼東，與楊文數次進攻永平。朱棣說：「吳高雖然膽小，但是做事縝密。楊文則有勇無謀，除掉吳高，楊文就無能為力了。」于是採用離間計，於是寫了兩封信，一盛讚吳高、一貶低楊文，卻故意把兩封信對調寄給兩人。兩人得到書信，俱上呈朝廷。建文帝知道後生疑，把吳高削爵貶到廣西，只剩楊文獨自鎮守遼東，後來果然敗了。後來燕王朱棣入金陵應天府，稱帝，改元永樂。

永樂初期，吳高再次被起用鎮守大同，上言守衛邊疆的策略。永樂八年，朱棣北征回師，吳高稱病不上朝，被彈劾廢為庶人。

洪熙元年，明仁宗看到他的名字，說：「吳高過去經常對我無禮，貶他去海南。」當時吳高已死，其親人遭到流放，後遇到大赦得釋。宣德十年（1435年），其子吳升求繼承爵位，朝廷不許。